I. Кровь — внутренняя среда организма. Состав и функции крови.

Функции:

• дыхательная — перенос кислорода (О2) из лёгких к тканям и органам, а также выведение углекислого газа (СО2) из организма.

Постэмбриональный гемопоэз

Постэмбриональный гемопоэз — это процесс регенерации крови, который компенсирует разрушение дифференцированных клеток. Он делится на миелопоэз и лимфопоэз.

Миелопоэз происходит в миелоидной ткани, расположенной в эпифизах трубчатых и полостях губчатых костей. Здесь развиваются эритроциты, гранулоциты, моноциты, тромбоциты и предшественники лимфоцитов. В миелоидной ткани находятся стволовые клетки крови и соединительной ткани. Предшественники лимфоцитов мигрируют в тимус, селезенку, лимфоузлы и другие органы.

Лимфопоэз происходит в лимфоидной ткани, представленной в тимусе, селезенке и лимфоузлах. Эта ткань отвечает за образование T- и B-лимфоцитов и иммуноцитов, таких как плазмоциты.

Миелоидная и лимфоидная ткани относятся к соединительной ткани и содержат две основные клеточные линии: клетки ретикулярной ткани и гемопоэтические клетки. Ретикулярные, жировые, тучные и остеогенные клетки вместе с межклеточным веществом формируют микроокружение для гемопоэтических элементов. Это микроокружение влияет на дифференцировку клеток крови, взаимодействуя с их рецепторами или выделяя специфические факторы.

Таким образом, миелоидная и лимфоидная ткани образуют единое функциональное целое, состоящее из стромальных и гемопоэтических элементов.

Стволовые клетки крови (СКК) представляют собой самоподдерживающуюся популяцию, которая редко делится. Их выявление стало возможным благодаря методу образования клеточных колоний — потомков одной стволовой клетки.

Пролиферативную активность СКК регулируют колониестимулирующие факторы (КСФ) и различные интерлейкины (например, ИЛ-3). Каждая СКК образует одну колонию и называется колониеобразующей единицей (КОЕ, CFU).

Исследование клеточного состава колоний выявило две линии дифференцировки. Одна линия образует мультипотентную клетку — предшественницу гранулоцитарного, эритроцитарного, моноцитарного и мегакариоцитарного рядов гемопоэза (КОЕ-ГЭММ). Вторая линия дает начало мультипотентной клетке — предшественнице лимфопоэза (КОЕ-Л).

Все стадии развития клеток составляют четыре основных класса гемопоэза:

• I класс — СКК — стволовые клетки крови (плюрипотентные, полипотентные);
• II класс — КОЕ-ГЭММ и КОЕ-Л — коммитированные мультипотентные клетки (миелопоэз или лимфопоэз);
• III класс — КОЕ-М, КОЕ-Б и т.д. — коммитированные олигопотентные и унипотентные клетки;
• IV класс — клетки-предшественники (бласты, например, эритробласт, мегакариобласт и т.д.).

Оставшиеся два класса гемопоэза составляют созревающие клетки (V класс) и зрелые клетки крови (VI класс).

Эритропоэз у млекопитающих и человека происходит в костном мозге в эритробластических островках. Каждый эритробластический островок состоит из макрофага, окруженного кольцами эритроидных клеток, развивающихся из унипотентной КОЕ-Э, контактирующей с макрофагом. КОЕ-Э и образующиеся из нее клетки (от проэритробласта до ретикулоцита) удерживаются в контакте с макрофагом его рецепторами.

У взрослого организма потребность в эритроцитах обычно удовлетворяется за счет размножения эритробластов. При увеличении потребности (например, при потере крови) эритробласты начинают развиваться из предшественников, которые, в свою очередь, происходят из стволовых клеток.

В норме из костного мозга в кровь поступают только эритроциты и ретикулоциты.

Кроветворение в антенатальном периоде

Кроветворение в антенатальном периоде начинается у 19-дневного эмбриона в кровяных островках желточного мешка, стебле и хорионе. К 22-му дню первые кровяные клетки проникают в мезодермальную ткань, сердце, аорту и артерии. На 6-й неделе активность кроветворения в желточном мешке снижается. Первый (мезобластический) период гемопоэза, в основном эритроцитопоэза, завершается к началу 4-го месяца эмбриональной жизни. Примитивные кроветворные клетки желточного мешка накапливают гемоглобин и превращаются в примитивные эритробласты, названные П. Эрлихом мегалобластами.

Второй (печеночный) период кроветворения начинается после 8-й недели и достигает максимума к 5-му месяцу. В этом периоде преобладает эритроидное кроветворение, хотя на 9-й неделе в печени уже созревают первые нейтрофилы. Печеночный период характеризуется исчезновением мегалобластов, а эритрокариоциты имеют нормальные размеры. На 3-м месяце в эритроцитопоэз включается селезенка, но ее роль в пренатальном кроветворении у человека ограничена.

На 4-5-м месяце начинается третий (костномозговой) период кроветворения. Миелоидный эритроцитопоэз плода — эритробластический и, как и лейкоцитопоэз, мало отличается от эритроцитопоэза взрослого.

Общей закономерностью эмбрионального эритроцитопоэза является постепенное уменьшение размеров эритроцитов и увеличение их числа. В зависимости от периодов кроветворения (мезобластического, печеночного и костномозгового) существуют три типа гемоглобина: эмбриональный, фетальный и гемоглобин взрослого. Переход от фетального гемоглобина к гемоглобину взрослого начинается на 3-й неделе жизни плода и завершается через 6 месяцев после рождения.

В первые дни жизни новорожденных наблюдается полиглобулия и нейтрофильный лейкоцитоз. Затем активность эритроцитопоэза снижается и нормализуется к 2-3 месяцам. Нейтрофилез первых дней сменяется лимфоцитозом; только к 5 годам в лейкоцитарной формуле начинают преобладать нейтрофилы.

Роль витамина В12 в кроветворении

В кроветворении важную роль играет витамин В12, содержащий кобальт.

Этот витамин поступает в организм только с продуктами животного происхождения; в растительных источниках он отсутствует. Витамин В12 необходим для нормального созревания эритроцитов у здорового человека.

Взрослому человеку требуется 3—5 мкг витамина В12 в сутки. Исследования показывают, что витамин В12 всасывается в кишечнике только в сочетании с гастромукопротеином, известным также как «внутренний фактор».

Гастромукопротеин вырабатывается железами желудка и образует комплекс с витамином В12, защищая его от разрушения микроорганизмами в кишечнике. Таким образом, он служит «проводником» для витамина В12.

После всасывания витамин накапливается в печени и используется для кроветворения по мере необходимости.

Витамин В12 участвует в образовании соединений, составляющих нуклеиновые кислоты, которые определяют наследственные признаки организма.

При недостатке витамина В12 синтез нуклеиновых кислот замедляется, что нарушает деление кроветворных клеток. В результате в костном мозге вместо нормальных эритробластов образуются большие, медленно созревающие клетки — мегалобласты (от греческого «мегалос» — огромный).

СХЕМА КРОВЕТВОРЕНИЯ

Основные положения схемы кроветворения, такие как отсутствие бессмертных стволовых клеток, возможность сокращения числа митозов в процессе созревания, клональный характер кроветворения с изменением клонов и наличие еще не выявленных предшественников, были многократно подтверждены. После утраты способности стволовых клеток к самоподдержанию и неопределенности понятия «стволовости», единственным критерием принадлежности клеток к стволовому отделу остается пролиферативный потенциал, достаточный для мультилинейного восстановления кроветворения после его депрессии.

Время для определения молекулярных основ биологии стволовых клеток еще не пришло, и составить ясную картину оркестровки генов в ходе кроветворных дифференцировок пока не удается.

В нижних этажах кроветворного дерева изменений немного. Кроме восьми известных линий кроветворных дифференцировок, выделены новые: натуральные киллеры (участвующие в природном иммунитете, в том числе против злокачественных клеток) и профессиональные антиген-презентирующие дендритные клетки. В настоящее время различают 11-12 линий дифференцировки кроветворных клеток.

Схему кроветворения (рис. 53-1) мы начинаем с единственного члена отдела тотипотентных предшественников — эмбриональной стволовой клетки (ЭС). Эта клетка способна образовывать клетки всех тканей организма. Эмбриональные стволовые клетки в нормальном развитии не существуют; их выделяют из внутренней массы бластоциста на стадии примерно 100-120 клеток. В эмбриогенезе эти клетки быстро переходят на следующие стадии дифференцировки. Эмбриональные стволовые клетки образуются только при остановке созревания клеток бластоциста вне организма, например, при культивировании в определенных условиях. Дифференцировка клеток бластоциста блокируется, и они способны пролиферировать практически бесконечно (более 120 удвоений) без дифференцировки, малигнизации и изменений кариотипа. Снятие блока приводит к беспорядочной дифференцировке эмбриональной стволовой клетки. Хотя до клинического применения эмбриональных стволовых клеток еще далеко, уже сейчас целесообразно поместить этот предшественник на вершину кроветворной иерархии.

Свойства колониеобразующих тканей

Из соединений формируются предшественники эритроцитов, известные как ретикулоциты, а также эозинофилы, моноциты и базофилы. Образование клеток плазмы и Т-лимфоцитов происходит с участием селезенки, тимуса и лимфатической ткани. Процессы захвата могут происходить в селезенке.

При обсуждении колониеобразующих тканей следует упомянуть гемоцитопоэзиндуцирующее микроокружение (ГИМ). В его образовании участвуют элементы паренхимы костного мозга и стромы, которые отвечают за образование макрофагов и эндотелиоцитов капилляров и крупных сосудов. Эти компоненты служат основой для формирования нервно-мышечных тканей. ГИМ передает клеткам специальные сигналы для регуляции их функций.

Микроокружение участвует в полноценном метаболизме. Гемоцитопоэз состоит из множества сложных этапов и отвечает за поддержание постоянства, торможение или ускорение клеточной активности. Регуляция интенсивности гемопоэза должна соответствовать изменяющимся потребностям органов и систем, что может приводить как к торможению, так и к ускорению процессов. Важным является поступление информации в виде сигналов, что обеспечивается нейромедиаторами и гормонами.

Полноценное кроветворение возможно при достаточном синтезе пластических и энергетических веществ, минералов и витаминов. Регуляция основана на образовании взрослых клеток из стволовых, находящихся в костном мозге, а также на действии гормонов и нейромедиаторов. В этом процессе участвуют цитокины. Факторы микроокружения могут как стимулировать, так и тормозить гемопоэз. Транскрипционные факторы отвечают за внутреннюю регуляцию дифференцировки в клеточных ядрах.

Воздействие на кроветворные стволовые клетки осуществляется под влиянием нескольких факторов одновременно. Специфические рецепторы на клетках крови испытывают стимулирующее действие этих веществ и факторов.

Васкуляризация. Иннервация. Возрастные изменения. Регенерация.

Васкуляризация. Костный мозг получает кровь через сосуды, которые проникают через надкостницу в специальные отверстия компактного вещества кости. Внутри костного мозга артерии делятся на восходящие и нисходящие ветви, от которых отходят артериолы. Они переходят в узкие капилляры (2—4 мкм), а затем в области эндоста продолжаются в широкие тонкостенные синусы с щелевидными порами (диаметром 10—14 мкм). Кровь из синусов собирается в центральную венулу. Постоянное зияние синусов и наличие щелей в эндотелии обусловлены повышенным гидростатическим давлением в синусах, так как диаметр выносящей вены меньше, чем у артерии. Адвентициальные клетки прилегают к базальной мембране снаружи, но не образуют сплошного слоя, что способствует миграции клеток костного мозга в кровь. Меньшая часть крови проходит от периоста в каналы остеонов, а затем в эндост и синус. При контакте с костной тканью кровь обогащается минеральными солями и регуляторами кроветворения.

Иннервация. Иннервация осуществляется нервами сосудистых сплетений, мышц и специальными проводниками к костному мозгу. Нервы проникают в костный мозг вместе с кровеносными сосудами через костные каналы, затем покидают их и продолжаются как самостоятельные веточки в паренхиме губчатого вещества кости. Они ветвятся на тонкие волоконца, которые либо вновь контактируют с костномозговыми сосудами и оканчиваются на их стенках, либо заканчиваются свободно среди клеток костного мозга.

Возрастные изменения. В детском возрасте красный костный мозг заполняет эпифизы и диафизы трубчатых костей, а также находится в губчатом веществе плоских костей. Примерно в 12—18 лет красный костный мозг в диафизах заменяется желтым. В старческом возрасте костный мозг (желтый и красный) приобретает слизистую консистенцию и называется желатинозным. Этот тип костного мозга может встречаться и в более раннем возрасте, например, при развитии костей черепа и лица.

Регенерация. Красный костный мозг обладает высокой регенерационной способностью. Источником гемопоэтических клеток являются стволовые клетки, находящиеся в тесном взаимодействии с ретикулярной стромальной тканью. Скорость регенерации костного мозга зависит от микроокружения и специальных факторов, стимулирующих гемопоэз.

Некоторые термины из практической медицины:

• Миелограмма (миело- + греч. gramma — запись) — результат микроскопии мазка пунктата костного мозга, представленный в виде таблицы или диаграммы. Отражает качественный и количественный состав ядросодержащих клеток миелоидной ткани.
• Миелоидная реакция (миело- + греч. eides — подобный) — появление в периферической крови малодифференцированных клеток, относящихся к грануло- и эритропоэтическому ряду. Наблюдается при метастазах злокачественных опухолей в костный мозг, а также при сепсисе, туберкулезе и других заболеваниях.
• Остеомиелит (osteomyelitis; остео- + греч. myelos — костный мозг + ит; синоним: костоеда — устаревшее, паностит) — воспаление костного мозга, обычно распространяющееся на компактное и губчатое вещество кости и надкостницу.

Особенности дифференцировки гемопоэтических клеток

Кроветворная ткань костного мозга состоит из гемопоэтических клеток-предшественниц и клеток, находящихся на различных стадиях дифференцировки. Гемопоэтические стволовые клетки, не имеющие четкой морфологической структуры, могут быть:

• мультипотентными (способными дифференцироваться во все направления);
• полипотентными (развивающимися только по некоторым направлениям);
• унипотентными (идущими по определенному пути развития).

Клетки, которые можно распознать морфологически, образуются из более молодых предшественников, которые продолжают развиваться.

Миелопоэз может происходить в нескольких направлениях:

• мегакариоцитарное;
• эритроцитарное;
• моноцитарное;
• гранулоцитарное.

Лимфопоэз включает две основные линии дифференцировки — образование Т- и В-лимфоцитов. Каждая из них проходит два этапа. Первый этап антиген-независимый, заканчивается образованием структурно зрелых, но неактивных лимфоцитов. Второй этап начинается после контакта с антигеном и завершается выработкой специализированных иммунных клеток (Т-киллеров, Т-хелперов, Т-супрессоров, плазматических клеток, клеток памяти).

Каждый ряд дифференцировки кроветворных клеток начинается со стадии «бластов» (например, миелобласты). Для промежуточных клеток используется приставка «про» и суффикс «цит» (например, проэритрокариоцит). Зрелые клетки имеют только суффикс «цит» (например, тромбоцит).

Процесс дифференцировки клеток имеет свои особенности. В гранулоцитарном ряде выделяют несколько промежуточных стадий: после миелобласта образуется промиелоцит, затем миелоцит, метамиелоцит, и только после этого — зрелые клетки: эозинофилы, базофилы, нейтрофилы.

Белый росток крови

Костный мозг является первичным органом иммунной системы, так как он производит В-клетки для вторичных лимфоидных образований, таких как селезенка и лимфатические узлы.

Основная функция костного мозга — кроветворение и производство лимфоцитов.

Развитие клеточных элементов начинается от плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки (ГСК), которая дает начало шести направлениям дифференцировки:

1. Мегакариоцитарный — приводит к образованию тромбоцитов.
2. Эритроидный — формирует безъядерные эритроциты, переносящие кислород.
3. Гранулоцитарный — включает три направления, заканчивающиеся образованием базофилов, эозинофилов и нейтрофилов, которые участвуют в воспалительных процессах и фагоцитозе, обеспечивая неспецифическую защиту.
4. Моноцитарно-макрофагальный — в костном мозге образуются моноциты, которые мигрируют в кровь и превращаются в тканевые макрофаги, имеющие специфические названия в различных органах: гистиоциты, звездчатые ретикулоциты печени, макрофаги селезенки и лимфатических узлов, перитонеальные и плевральные макрофаги, клетки микроглии.
5. Т-клеточный — на этом этапе в костном мозге формируются пре-Т-клетки, а дальнейшее созревание происходит в тимусе.
6. В-клеточный — дифференцировка В-клеток завершается в костном мозге, что делает его центральным органом иммунной системы. В постнатальном костном мозге также присутствуют зрелые плазматические и Т-клетки.

Таким образом, костный мозг выполняет функции важного вторичного лимфоидного органа. Большинство антигенпрезентирующих клеток также образуются в костном мозге, хотя их гемопоэтический предшественник остается неизвестным.

С возрастом красный костный мозг в трубчатых костях постепенно заменяется жировым. Этот процесс начинается в 3-4 года и завершается к 14-16 годам.

При дифференцировке клеток их размеры уменьшаются, хроматин конденсируется, изменяется форма ядра, а в цитоплазме накапливаются гранулы.