Генетические заболевания

Существует более 3000 наследственных болезней, вызванных повреждениями в хромосомах. Одним из таких заболеваний является синдром Дауна, который характеризуется отставанием в умственном и физическом развитии. При муковисцидозе нарушаются функции желез внешней секреции, что приводит к проблемам с потоотделением и накоплению слизи в организме. Это затрудняет работу легких и может привести к удушью или летальному исходу.

Дальтонизм — это нарушение цветового зрения, при котором человек не воспринимает некоторые части цветового спектра. Гемофилия вызывает ослабление свертываемости крови, а непереносимость лактозы мешает усвоению молочного сахара. В кабинетах планирования семьи можно узнать о предрасположенности к генетическим заболеваниям, а в крупных медицинских центрах пройти обследование и лечение.

Генотерапия — это современное направление медицины, направленное на выяснение генетических причин наследственных заболеваний и их устранение. С помощью новых методов в патологические клетки вводят нормальные гены, что позволяет устранять не симптомы, а причины заболевания. В настоящее время генотерапия применяется только для коррекции соматических клеток, методы для половых клеток пока не используются массово.

Психологические особенности

Коэффициент интеллекта у больных с классическим синдромом Клайнфельтера варьируется от ниже среднего до значительно превышающего его. Однако во всех случаях наблюдается диспропорция между общим уровнем интеллекта и вербальными способностями. Пациенты с высоким IQ часто испытывают трудности с восприятием больших объемов информации на слух и с построением сложных грамматических конструкций. Эти особенности создают проблемы в обучении и могут негативно сказываться на профессиональной деятельности.

Данные о психологических особенностях больных с синдромом Клайнфельтера противоречивы. Большинство специалистов описывают таких пациентов как скромных и робких людей с заниженной самооценкой и повышенной чувствительностью. Существуют также сведения о склонности пациентов к гомосексуализму, алкоголизму и наркомании. Неясно, являются ли эти психические особенности следствием хромосомной аномалии или реакцией на проблемы в сексуальной сфере.

Согласно различным цитогенетическим вариантам синдрома Клайнфельтера, с увеличением числа дополнительных Х-хромосом возрастает количество и выраженность патологических симптомов.

История открытия синдрома

Синдром Клайнфельтера назван в честь врача Гарри Клайнфельтера, который в 1942 году впервые описал его клиническую картину. Он и его коллеги опубликовали отчет об обследовании девяти мужчин с общими симптомами: слабым оволосением тела, евнухоидным типом телосложения, высоким ростом и уменьшенными яичками. В 1956 году генетики Планкетт и Барр обнаружили у мужчин с этим синдромом тельца полового хроматина в клетках слизистой оболочки полости рта. В 1959 году Полани и Форд с коллегами показали, что у больных имеется лишняя Х-хромосома в хромосомном наборе.

Активные исследования синдрома проводились в 70-х годах в США, где всех новорожденных мальчиков подвергали кариотипированию. Это позволило точно определить распространенность и генетические особенности синдрома Клайнфельтера.

Интересно, что мыши также могут иметь синдром трисомии по половым хромосомам XXY, что делает их полезными моделями для изучения этого синдрома.

Хромосомное определение пола

Большинство животных являются раздельнополыми организмами. Пол включает признаки и структуры, обеспечивающие воспроизводство потомства и передачу наследственной информации. Он определяется в момент оплодотворения, когда кариотип зиготы играет ключевую роль. Кариотип каждого организма состоит из аутосом (одинаковых у обоих полов) и половых хромосом, которые различаются у самцов и самок. У человека «женскими» половыми хромосомами являются две Х-хромосомы. Каждая яйцеклетка получает одну из них, поэтому женский пол, образующий гаметы одного типа (Х), называется гомогаметным. Мужские половые хромосомы у человека — Х и Y. Половина сперматозоидов получает Х, другая — Y, поэтому мужской пол, образующий гаметы разного типа, называется гетерогаметным. Зигота с двумя Х-хромосомами формирует женский организм, а с Х и Y — мужской.

Существует четыре типа хромосомного определения пола у животных:

1. Женский пол — гомогаметен (XX), мужской — гетерогаметен (XY) (млекопитающие, включая человека, и дрозофила).

   Генетическая схема хромосомного определения пола у человека:

   Р	46, XX	×	46, XY
   Типы гамет	23, X		23, X, 23, Y
   F	46, XX (женские особи, 50%)		46, XY (мужские особи, 50%)

   Генетическая схема хромосомного определения пола у дрозофилы:

   Р	8, XX	×	8, XY
   Типы гамет	4, X		4, X, 4, Y
   F	8, XX (женские особи, 50%)		8, XY (мужские особи, 50%)

2. Женский пол — гомогаметен (XX), мужской — гетерогаметен (X0) (прямокрылые).

   Генетическая схема хромосомного определения пола у пустынной саранчи:

   Р	24, XX	×	23, X0
   Типы гамет	12, X		12, X, 11,
   F	24, XX (женские особи, 50%)		23, X0 (мужские особи, 50%)

3. Женский пол — гетерогаметен (XY), мужской — гомогаметен (XX) (птицы, пресмыкающиеся).

   Генетическая схема хромосомного определения пола у голубя:

   Р	80, XY	×	80, XX
   Типы гамет	40, X, 40, Y		40, X
   F	80, XY (женские особи, 50%)		80, XX (мужские особи, 50%)

4. Женский пол — гетерогаметен (X0), мужской — гомогаметен (XX) (некоторые виды насекомых).

   Генетическая схема хромосомного определения пола у моли:

   Р	61, X0	×	62, XX
   Типы гамет	31, X, 30, Y		31, X
   F	61, X0 (женские особи, 50%)		62, XX (мужские особи, 50%)

Накопление вредных мутаций на Y-хромосоме

Эволюция половых хромосом происходит через мутации аутосом, несущих гены, определяющие пол. Когда гены для определения пола кластеризуются на одной из двух аутосом, подавляется рекомбинация, что обеспечивает наследование этого кластера в одном блоке. В результате начинает формироваться Y-хромосома, накапливающая переносимые элементы, хромосомные перестройки и вредные мутации, которые «путешествуют» вместе с полезными генами определения пола. Это приводит к образованию гетероморфных половых хромосом и определению пола.

Y-хромосома не может автоматически исправлять мутации через рекомбинацию во время мейоза, что делает ее особенно уязвимой к накоплению ошибок. Сперматозоиды образуются в большом количестве, что увеличивает вероятность ошибок из-за множества делений клеток. Кроме того, сперма находится в окислительной среде в яичках, что также способствует генетическим мутациям. Одна из гипотез утверждает, что эти факторы привели к тому, что Y-хромосома потеряла большинство своих генов, сохранив лишь те, которые критически важны для определения пола и выживания плода. В результате у гомогаметных женщин число генов в половых хромосомах почти вдвое больше, чем у их гетерогаметных партнеров.

У некоторых животных с XY-системой полового определения экспрессия генов на одной из X-хромосом у самок подавляется образованием гетерохроматина. В то же время некоторые насекомые предпочитают сверхэкспрессировать гены на своей X-хромосоме у гетерогаметных особей. Эта модификация экспрессии генов называется дозовой компенсацией. Недавно компенсация дозировки была впервые зафиксирована в двудомном растении S. latifolia.

Проект «CRISPR-Cas9» и один этический вопрос

Данная технология предназначена для редактирования генома, что возможно благодаря удалению, добавлению и изменению его частей. Система состоит из двух молекул: Cas9, которая выполняет функцию «ножниц», и гРНК, направляющей Cas9 к нужному участку ДНК.

Планируется использовать эту технологию для лечения генетических нарушений у человека, а также для модификации сельскохозяйственных культур и пород. Например, она может помочь в лечении рака и наследственных заболеваний, а также улучшить полезные свойства растений и животных, используемых в пищевой промышленности.

Одной из целей является редактирование генома насекомых-переносчиков заболеваний, таких как малярия, путем удаления одного гена. Это позволит сделать так, чтобы комары не могли переносить патогенные микроорганизмы и заражать людей. Также рассматривается возможность модификации генома свиней, чтобы их органы подходили для трансплантации.

Однако возникает вопрос этичности применения редактирования генома у человека. Возможны ошибки как в самой технологии, так и в процессе ее применения, что может негативно сказаться на пациентах. Ошибка при редактировании генома эмбриона может иметь фатальные последствия. Тем не менее, это не повод отказываться от развития технологии, способной решить многие проблемы, связанные со здоровьем и качеством жизни.

Синдром Тернера, или моносомия Х-хромосомы

Синдром Тернера — генетическое заболевание, возникающее из-за полного или частичного отсутствия одной Х-хромосомы. Исследования показывают, что более 90% плодов с этим синдромом вымирают самопроизвольно, а заболевание вызывает около 10% самопроизвольных выкидышей. Одна из 2000–2500 девочек рождается с синдромом Тернера.

Синдром проявляется следующими признаками:

• Небольшой рост (максимум 145 см)
• Коренастое телосложение
• Короткие нижние конечности
• Задержка полового созревания
• Отсутствие волос на лобке
• Аменорея
• Нарушение развития молочных желез
• Первичное бесплодие
• Дисморфические признаки: припухлость ступней и кистей, избыток кожи на затылке, низко посаженные уши, опущенные веки, диагональные морщины, косоглазие, короткая гибкая шея, готическое небо, низкая линия роста волос, пигментные родинки

Около 30% пациентов имеют пороки сердца и аномалии почек. Психическое развитие девочек с синдромом Тернера, как правило, нормальное.

У-хроматин

Т. Caspersson и соавторы (1969) обнаружили яркую флюоресценцию в дистальной части длинных плеч мужских хромосом Y после окраски производными акридина (акрихином или атебрином). Позднее P. Pearson и соавторы (1970) открыли в интерфазных ядрах, в период покоя клетки, светящиеся в ультрафиолетовых лучах тельца размером 0,3—0,7 мкм после окраски атебрином. Эти тельца оказались Y-хроматином, который встречается только у человека и гориллы. Y-хроматин имеет округлую или серповидную форму, четкие контуры и располагается под оболочкой ядра, но может находиться и в кариоплазме.

Согласно различным авторам, Y-хроматин у мужчин встречается в 20—99 % клеток различных тканей и органов, также он выявляется в лейкоцитах.

Было, стало, будет

В настоящее время количество генов в Y-хромосоме составляет от 45 до 90, в зависимости от методов исследования. Для сравнения, в женской половой хромосоме содержится почти полторы тысячи генов. Эта разница объясняется эволюционными процессами, приведшими к утрате генов.

Ранее ученые оценили, что в среднем за миллион лет теряется около 4,6 гена в Y-хромосоме. Если эта тенденция сохранится, генетическая информация, передаваемая через Y-хромосому, может исчезнуть уже через десять миллионов лет.

Клиническая картина синдрома

Дети с синдромом Шерешевского-Тернера часто рождаются преждевременно. Даже при доношенной беременности вес новорожденного редко превышает 3 кг, а рост — 50 см. Сразу после родов можно заметить характерные признаки:

• Укороченная шея;
• Птеригиум-синдром — кожные складки на боках шеи;
• Нарушение оттока лимфы;
• Отеки на стопах и кистях;
• Врожденные пороки сердечно-сосудистой системы.

У таких детей возникают проблемы с кормлением: нарушено сосание, часто наблюдаются срыгивания «фонтаном», а также повышенная моторная активность. В раннем возрасте отмечается отставание в развитии — дети поздно начинают сидеть, ходить и говорить. Часто возникают средние отиты, что может привести к кондуктивной тугоухости.

К моменту полового созревания рост людей с синдромом Шерешевского-Тернера редко превышает 150 см. У них наблюдается характерный внешний вид:

• Лицо напоминает «лицо Сфинкса»;
• Укороченная шея и птеригиум-синдром;
• Заниженная граница роста волос;
• Недоразвитая челюсть (микрогнатия);
• Увеличенные уши, часто лопоухость;
• Широкая грудная клетка.

Жизнь с синдромом Шерешевского-Тернера сопряжена с проблемами костной системы. Часто возникают сколиоз, дисплазия суставов, особенно тазобедренных, и девиация локтей. На черепе наблюдаются микрогнатия, неправильный прикус и готическое небо. Из-за недостатка эстрогена у таких людей часто развивается остеопороз, что приводит к переломам позвоночника, костей кисти и шейки бедра.

Продолжительность жизни зависит от тяжести заболевания и осложнений. Со стороны сердечно-сосудистой системы могут встречаться коарктация и аневризма аорты, а также дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки. В почках часто наблюдаются раздвоение лоханок и стеноз артерий, что может привести к артериальной гипертензии. У больных синдромом Шерешевского-Тернера часто развиваются косоглазие, близорукость и опущение века, а также дальтонизм.

Умственные способности обычно сохраняются, но в некоторых случаях может наблюдаться олигофрения. Часто у таких пациентов выявляются соматические заболевания, такие как алопеция, микседема, витилиго, дефицит ферментов в тонком кишечнике и ожирение. Практически у всех диагностируется диабет первого или второго типа и ишемическое поражение сердца. Риск рака толстого кишечника у этих пациентов значительно выше, чем у здоровых людей.

У 100% девушек с синдромом Шерешевского-Тернера диагностируется первичный гипогонадизм. Внутренние половые органы недоразвиты: матка гипоплазирована, а вместо яичников находятся фиброзные тяжи. Женщины обычно стерильны, так как в яичниках отсутствуют фолликулы с яйцеклетками. Вульва изменена: большие губы напоминают мошонку, а малые губы и клитор недоразвиты. Девственная плева может отсутствовать. В период полового созревания наблюдается первичная аменорея. Грудные железы развиты недостаточно, а оволосение в области лобка и подмышек минимально. Беременность возможна только при мозаичной форме поражения X-хромосомы.

Половые органы мужчин также недоразвиты. Яички гипоплазированы и часто не опускаются в мошонку, иногда диагностируется анорхия — полное отсутствие яичек. Уровень тестостерона значительно снижен.

Какое лечение необходимо при синдроме Шерешевского-Тернера

Терапия патологии направлена на стимуляцию роста и правильное формирование вторичных половых признаков. Также важно добиться наступления менструации и установления менструального цикла.

Взрослые и дети с синдромом Шерешевского-Тернера должны соблюдать принципы диетического питания. Из-за низкого роста таким женщинам требуется меньше калорий. При моносомии Х, из-за недостаточности яичников и дефицита эстрогена, часто развивается остеопороз.

Старушка в юбке

Хромосома X, наличие которой в двойном экземпляре отличает женские эмбрионы, была открыта в 1890 году и уже расшифрована на 95%. Она имеет возраст 166 миллионов лет и размер 150 миллионов пар оснований, что соответствует примерно 1500 генам. Несмотря на название, форма хромосомы напоминает букву S.

Неправильно считать, что на этой хромосоме находятся только гены, отвечающие за женские черты. Она присутствует у всех, поэтому имеет более общую природу. Некоторые ее гены кодируют синтез сперматозоидов и белков-регуляторов тестостерона, а также связаны с генетическими кодами групп крови, восприятием цвета и регуляцией женских половых гормонов.

Повреждения и мутации в этой хромосоме могут серьезно влиять на формирование признаков пола, что часто приводит к бесплодию. Она также связана с наследственными заболеваниями, такими как гемофилия, дальтонизм, ихтиоз, дистрофия мышц и недоразвитие зрительного нерва. Эти болезни передаются от матери и чаще всего поражают мальчиков, так как у них нет парной здоровой X-хромосомы от отца.

Интересно, что у женщин обе X-хромосомы не могут работать одновременно. Одна из них деградирует в тельце Барра, и только около 20% генов остаются активными в клетках мозга. Это некоторые ученые объясняют особенностями «женской логики».