История открытия

Открытие гепарина произошло в 1916 году. Тогда студент медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса Джей Маклин случайно обнаружил это вещество. Профессор физиологии Уильям Хауэлл поручил Маклину исследовать тромбопластическую активность организма. В процессе работы над липоидами-фосфатидом печени (гепар-фосфатид) и сердца (куорин) Маклин заметил, что они не повышают свёртываемость крови, а, наоборот, обладают антикоагулянтной активностью. Результаты его наблюдений были опубликованы в Американском журнале физиологии в 1916 году (т. 41, с. 250).

Противопоказания

Гепарин не рекомендуется пациентам с личной непереносимостью и в следующих случаях:

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• кровотечения различной природы (если применение не связано с риском для пациента);
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения;
• болезнь Грегуара;
• геморрагический диатез и другие патологии, связанные с недостаточной свертываемостью крови;
• высокая проницаемость сосудов;
• подострый бактериальный эндокардит;
• лейкоз;
• патологическое выпячивание стенки сердца в месте истончения;
• апластическая и гипопластическая анемия;
• внутричерепные повреждения;
• патологии ЦНС и другие.

Назначение препарата возможно только врачом после оценки состояния здоровья пациента.

Инструкция по применению

Терапия гепарином проводится с учетом диагноза, анамнеза и состояния пациента. При остром инфаркте миокарда препарат вводят в вену в дозе 15−20 тыс. единиц как экстренную помощь. В стационаре назначается внутримышечное применение гепарина в количестве 40 тыс. единиц в сутки.

Свертываемость крови контролируется постоянно. Период свертывания должен быть значительно увеличен. За 2−3 дня до окончания лечения дозу уменьшают до 2,5 тыс. единиц с увеличением интервала между введениями.

Через 3 дня от начала лечения низкомолекулярные гепарины применяются совместно с коагулянтами непрямого действия. Инъекции эффективны при тромбообразовании в легочной артерии.

При венозном и периферическом тромбозе назначают 20−30 единиц гепарина. Препарат воздействует на сгусток крови, способствуя развитию коллатерального кровообращения и замедляя тромбообразование, что снижает риск спазмов.

При переливании крови для её разжижения также показан гепарин. Донору вводят до 10 тыс. единиц внутривенно. Для профилактики тромбоэмболии применяют 5 тыс. единиц подкожно в сутки, как перед операцией, так и после неё. Гепарин действует в течение 14 часов.

В период действия препарата замедляется рекальцификация плазмы, увеличивается время свертывания, но показатели крови остаются в норме. В первые дни лечения рекомендуется отправлять пробирки с кровью в лабораторию каждые 2 дня. При острой венозной и артериальной непроходимости контроль осуществляется 2 раза в сутки, а на 2−3-й день — однократно.

При опухолях и язвах гепарин назначается с осторожностью, так же как и при высоком артериальном давлении, кахексии и после родов.

В качестве антагониста используется сульфат прогамина с противоположным действием.

Гепариновый гель и мазь наносятся на проблемные участки 2−3 раза в сутки до исчезновения воспаления. Максимальная суточная доза не должна превышать 25 г. При наружном геморрое тампон с мазью вводят в задний проход или накладывают на тромбированные узлы, фиксируя повязку.

Терапия продолжается до 14 дней. При трофической язве голени состав наносится на неповрежденную кожу. Применение препарата в любой форме при беременности и грудном вскармливании возможно только по строгим показаниям.

Наличие побочных эффектов

Применение гепарина может вызывать:

• наружные или внутренние кровотечения;
• аллергические реакции, включая кожные высыпания, гиперемию и бронхоспазмы;
• язвы и болевые ощущения в месте инъекции;
• головные боли и головокружение;
• потерю аппетита, тошноту и диарею;
• общее состояние слабости.

Язвы и болевые ощущения в местах инъекций часто наблюдаются после введения препарата.

В начале лечения гепарином может возникнуть преходящая тромбоцитопения, при которой уровень тромбоцитов составляет 80–150 млрд на литр. Этот процесс не считается осложнением, и лечение продолжается.

Наихудший сценарий — тяжелая тромбоцитопения, которая может привести к летальному исходу. Если уровень тромбоцитов снижается до 80×10⁹/л или на 50% ниже нормы, применение препарата прекращается.

Тяжелая тромбоцитопения может вызвать коагулопатию потребления, при которой истощаются запасы фибриногена.

Побочные эффекты препарата могут проявляться в следующих случаях:

• при гепарин-индуцированной тромбоцитопении возможно отмирание кожи, артериальный тромбоз с гангреной, а также инфаркт и инсульт;
• при длительном применении препарата кости теряют прочность, в мягких тканях увеличивается содержание кальция, развивается остеопороз, преходящая алопеция и гипоальдостеронизм.

Терапия гепарином может изменить биохимический состав крови. Прекращение его введения может привести к ложному увеличению уровня глюкозы и ложноположительному результату бромсульфалеинового теста.

Описание фармакологического действия

Гепарин эффективно снижает свертываемость крови и лечит тромбозы. Его используют с фибринолизином для создания комплексной антисвертывающей системы. При введении в организм гепарин снижает уровень холестерина и положительно влияет на липемическую плазму, выводя хиломикроны из крови. Однако при риске кровотечения его не применяют для снижения холестерина.

Эффект препарата проявляется после внутримышечного или внутривенного введения. Гепарин быстро влияет на состав крови, но его действие недолговечно. При внутривенном введении эффект длится около 4 часов, а при внутримышечном — 30 минут, но проходит через 6 часов. При подкожном введении улучшение качества крови наблюдается через час, а эффект сохраняется 10-12 часов.

Врачи отмечают, что постоянный эффект свертывания крови достигается при внутривенном введении гепарина в течение назначенного курса. Для профилактики препарат вводят подкожно или внутримышечно. Дозировку определяет лечащий врач после тщательной диагностики пациента.

Лечение препаратом

Введение нефракционированного гепарина при инфаркте показано в следующих случаях:

• одновременно с тромболизисом через постоянное внутривенное введение;
• перед баллонной ангиопластикой и стентированием — однократно внутривенно, а после операции — подкожно дважды в день;
• при обширном инфаркте передне-боковой стенки;
• при наличии тромба в полости левого желудочка;
• если у пациента были эпизоды артериальных эмболий (например, инсульт);
• при фибрилляции предсердий, если пациент не получал непрямые антикоагулянты, такие как Варфарин;
• при тяжелой сердечной недостаточности, одышке в покое и отеках;
• у пациентов с механическими искусственными сердечными клапанами;
• при ранее перенесенном тромбозе вен или тромбоэмболии легочной артерии;
• если пациенту необходимо длительное соблюдение постельного режима.

Обычно назначают дозу 7,5–12,5 тысяч МЕ дважды в день подкожно в живот или 5 тысяч МЕ трижды в сутки. Контроль свертываемости крови не требуется.

При использовании более высоких доз, а также в начале терапии необходимо определять АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Увеличение этого показателя более чем в 1,5–2 раза от исходного уровня повышает риск кровотечения.

Во время лечения гепарином регулярно контролируют уровень эритроцитов, тромбоцитов и гематокрита для своевременного выявления признаков кровотечений.

В настоящее время вместо гепарина чаще применяют низкомолекулярные производные (далтепарин, эноксапарин и другие), которые проще в использовании и не требуют контроля АЧТВ.

После инфаркта миокарда одновременно с гепарином начинают лечение Варфарином под контролем МНО. Как только значение МНО достигнет 2,0–3,0, гепарин постепенно отменяют. После выписки из стационара пациент не получает это лекарство.

Смотрите видео об инфаркте миокарда:

Средства с гепарином для наружного применения

Гепарин для наружного применения, представленный в виде мази или геля, имеет ограниченный список показаний и противопоказаний, так как не проникает в системный кровоток. Его основное назначение — облегчение состояния пациента при временных проблемах, связанных с хроническими заболеваниями или осложнениями:

• Хроническая варикозная болезнь;
• Тромбофлебиты (не применяются на участках с язвенно-некротическими поражениями);
• Осложнения после хирургических операций на венах;
• Подкожные гематомы;
• Травмы мягких тканей, сухожилий и суставов.

Гепариновая мазь популярна среди пациентов с геморроем, особенно при воспалении узлов. Она снимает воспаление, предотвращает тромбообразование и обладает обезболивающим эффектом. Гель также используется в этих случаях.

Препараты не применяются при повышенной чувствительности к компонентам, тромбоцитопении и склонности к кровотечениям. Их нельзя наносить на открытые раны или слизистые оболочки. Мази и гели не требуют коррекции дозы у женщин старше 60 лет и у людей с нарушениями функции печени и почек, но не назначаются беременным и кормящим без необходимости.

Каждая упаковка мази или геля с гепарином, доступная в аптеке без рецепта, содержит инструкцию, объясняющую правильное использование препарата. Перед применением рекомендуется внимательно изучить инструкцию, чтобы избежать нежелательных последствий.

Гепарин превосходит «Ремдесивир»

Гепарин превосходит многие противовирусные препараты, включая «Ремдесивир», в блокировке SARS-CoV-2. Учёные обратили внимание на данные ретроспективного клинического исследования, которое предполагает, что антикоагулянты, такие как гепарин, могут улучшать результаты лечения пациентов с COVID-19, включая значительное снижение смертности среди интубированных. Специалисты отметили: «Неизвестно, является ли это результатом антикоагулянтной терапии гепарином или его активности против SARS-CoV-2».

Также было отмечено, что вдыхание гепарина, например, в виде спрея, может уменьшать лёгочную коагулопатию и воспаление без риска системного кровотечения. Исследователи предполагают, что назальный спрей с гепарином или фукоиданами может быть эффективен для лечения коронавируса на ранних стадиях и даже для его профилактики.

Результаты исследования опубликованы в журнале Cell Discovery.

Антикоагулянты прямого действия

Гепарин

Наиболее известным представителем этой группы является гепарин и его производные. Гепарин подавляет склеивание тромбоцитов и ускоряет кровоток в сердце и почках. Он взаимодействует с макрофагами и белками плазмы, что не исключает возможность тромбообразования. Препарат снижает артериальное давление, оказывает гипохолестеринемическое действие, усиливает проницаемость сосудов, подавляет пролиферацию клеток гладкой мускулатуры, способствует остеопорозу, угнетает иммунитет и повышает диурез. Гепарин был впервые выделен из печени, что и определило его название.

Гепарин вводят внутривенно в экстренных случаях и подкожно для профилактики. Для местного применения используют мази и гели с гепарином, обладающие антитромботическим и противовоспалительным эффектом. Препараты наносят тонким слоем на кожу и втирают осторожными движениями. Для лечения тромбофлебита и тромбоза обычно применяют гели «Лиотон», «Гепатромбин» и «Гепариновую мазь».

Негативное влияние гепарина на тромбообразование и повышенная сосудистая проницаемость увеличивают риск кровотечений во время гепаринотерапии.

Низкомолекулярные гепарины

Низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью и антитромботической активностью, пролонгированным действием и низким риском геморроидальных осложнений. Их биологические свойства стабильны. Быстрое всасывание и длительный период выведения обеспечивают стабильную концентрацию препаратов в крови. Эти лекарства угнетают факторы свертывания, подавляют синтез тромбина, слабо влияют на проницаемость сосудов и улучшают реологические свойства крови, что стабилизирует функции органов и тканей.

1. «Фрагмин» – прозрачный или желтоватый раствор, слабо влияющий на адгезию тромбоцитов и первичный гемостаз. Его нельзя вводить внутримышечно. В высоких дозах «Фрагмин» назначают после операций, особенно пациентам с высоким риском кровотечений и дисфункции тромбоцитов.

2. «Кливарин» – «прямой» антикоагулянт, влияющий на большинство фаз свертывания крови. Он нейтрализует ферменты свертывающей системы и используется для лечения и профилактики тромбоэмболии.

3. «Клексан» – препарат с антитромботическим и противовоспалительным действием. Перед его назначением необходимо отменить все лекарства, влияющие на гемостаз.

4. «Фраксипарин» – раствор с антитромботическим и антикоагуляционным действием. В месте введения часто образуются подкожные гематомы или плотные узелки, которые исчезают через несколько дней. В начале лечения большими дозами могут возникнуть кровотечения и тромбоцитопения, которые проходят в процессе терапии.

5. «Вессел Дуэ Ф» – натуральное средство, полученное из слизистой оболочки кишечника животных. Оно подавляет активность факторов свертывания, стимулирует биосинтез простагландинов и снижает уровень фибриногена в крови. «Вессел Дуэ Ф» лизирует уже сформировавшиеся тромбы и используется для профилактики тромбообразования в артериях и венах.

При использовании низкомолекулярных гепаринов необходимо строго следовать рекомендациям и инструкциям по их применению.

Ингибиторы тромбина

Основным представителем этой группы является «Гирудин». Этот препарат основан на белке, впервые найденном в слюне медицинских пиявок. Он действует как антикоагулянт, непосредственно ингибируя тромбин в крови.

«Гируген» и «Гирулог» — синтетические аналоги «Гирудина», которые снижают смертность у пациентов с сердечными заболеваниями. Эти новые препараты обладают рядом преимуществ по сравнению с производными гепарина. Благодаря пролонгированному действию фармацевтическая промышленность разрабатывает пероральные формы ингибиторов тромбина. Однако применение «Гиругена» и «Гирулога» ограничено их высокой стоимостью.

«Лепирудин» — рекомбинантный препарат, который необратимо связывает тромбин и используется для профилактики тромбоза и тромбоэмболии. Он блокирует тромбогенную активность тромбина, находящегося в сгустке, что снижает смертность от острого инфаркта миокарда и необходимость операций на сердце у пациентов со стенокардией напряжения.

Осложнения терапии

Наиболее опасным осложнением при лечении гепарином являются кровотечения. При легких геморрагических осложнениях препарат постепенно отменяют. В более тяжелых случаях вводят нейтрализатор гепарина — сульфат протамина.

Если кровотечение сопровождается снижением уровня гемоглобина ниже 75%, усилением болей или ухудшением показателей кровообращения, начинают переливание эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы до нормализации показателей крови.

Другие возможные осложнения и побочные эффекты гепарина:

• тошнота, рвота, понос, отсутствие аппетита;
• крапивница, покраснение и зуд кожи, ринит, удушье, потеря сознания;
• боль, кровоизлияния в месте введения, редко — образование кожных язв;
• в редких случаях лечение гепарином может вызывать временное облысение.

Антикоагулянты непрямого действия

Непрямые антикоагулянты – это препараты, которые действуют противоположно витамину К. Они снижают образование белков (протеинов С и S), участвующих в противосвертывающей системе, или затрудняют синтез в печени протромбина и факторов свертывания VII, IX и X.

Производные индан-1-3диона представлены Фенилином (Фенидионом)

• Препарат выпускается в таблетках по 0,03 грамма (20 шт. за 160 руб).
• Эффект наступает через 8-10 часов после приема, максимальный эффект достигается через 24-30 часов. Препарат накапливается в организме меньше, чем варфарин, и не оказывает эффекта суммарной дозы. Он также меньше влияет на капилляры. Назначается под контролем ПТИ.
• В первые сутки назначается по таблетке в четыре приема, на вторые сутки — по таблетке в три приема, затем — по таблетке в сутки (в зависимости от уровня ПТИ). Кроме контроля ПТИ, необходимо проводить анализы мочи на наличие эритроцитов.
• Плохо сочетается с сахароснижающими средствами, такими как Бутамид.

Кумариновые производные

Кумарин содержится в виде сахаров во многих растениях, таких как астра, донник и зубровка. В чистом виде он представляет собой кристаллы с запахом свежего сена. Его производное, дикумарин, было выделено в 1940 году из гниющего донника и впервые использовано для лечения тромбозов.

Открытие дикумарина стало возможным благодаря ветеринарам, которые в 20-е годы XX века заметили, что коровы в США и Канаде, пасущиеся на лугах с клевером-донником, страдали от массивных кровотечений. Сначала дикумарин применяли как крысиного яда, а затем как противосвертывающее средство. Позже его вытеснили неодикумарин и варфарин.

Список препаратов: Варфарин (Варфарекс, Мареван, Варфарин натрия), Неодикумарин (Этилбискумацетат), Аценокумарол (Синкумар).

Механизм действия

Все медикаменты с фракционными гепаринами обладают высокоэффективными антитромботическими и слабыми противосвертывающими свойствами. Они действуют непосредственно и предотвращают гиперкоагуляцию.

Лекарства на основе низкомолекулярных гепаринов (НМГ) имеют следующие характеристики:

1. Обеспечивают пролонгированное антитромботическое действие, что делает их эффективными при тромбоэмболических заболеваниях.
2. Слабо ингибируют образование тромбина.
3. Умеренно влияют на первичный гомеостаз, адгезию и агрегацию тромбоцитов, что делает их слабыми антикоагулянтами. Эти свойства проявляются в низком воздействии на антикоагулянтные тесты и минимальных геморрагических эффектах.
4. Обладают противосвертывающим действием, связывая антитромбин плазмы и ингибируя фактор Xa. При использовании НМГ в небольших дозах они практически не влияют на время кровотечения, длительность свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Меры предосторожности к применению мази

Чтобы правильно применять препарат Гепарин и избежать вреда для здоровья, соблюдайте следующие меры предосторожности:

1. При длительном использовании мази Гепарин врач должен контролировать свертываемость крови и следить за побочными эффектами.
2. Люди старше 65 лет также должны находиться под наблюдением врача при использовании препарата.
3. Не наносите мазь на открытые раны.
4. Беременным женщинам лучше избегать применения Гепарина.
5. Врач может назначить мазь во время лактации только в крайних случаях, если это необходимо для жизни матери. В период лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Аналоги

Аналоги Гепариновой мази с похожим механизмом действия: Венолайф, Венитан Форте, Гепатромбин, Гепароид Зентива, Тромблесс, Контрактубекс, Лиотон 1000, Венабос, Гепарин, Тромблесс Плюс.

Что лучше: Лиотон или Гепариновая мазь?

Препарат Лиотон 1000 содержит гепарин натрия в концентрации 1000 МЕ/г. Он выпускается в форме геля, что обеспечивает лучшее и более быстрое проникновение в кожу по сравнению с мазями.

В отличие от Лиотона, Гепариновая мазь содержит дополнительные компоненты — бензилникотинат и бензокаин, которые усиливают действие гепарина.

Что лучше: Троксевазин или Гепариновая мазь?

Троксевазин — капилляростабилизирующее средство, содержащее не менее 95% троксерутина (в 1 грамме мази — 20 мг).

Препарат уменьшает отек, боль, улучшает трофику и устраняет патологические нарушения, связанные с венозной недостаточностью.

Хотя оба препарата эффективны, их действия различаются. Троксерутин обладает венотонизирующим, ангиопротективным, противоотечным и противовоспалительным эффектами. Гепарин же действует как местный анестетик и антикоагулянт.

Троксевазин более эффективен для снятия отека, в то время как его аналог лучше подходит для ускорения рассасывания гематомы.

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия являются основой профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение этих антикоагулянтов снижает частоту тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт и инсульт, при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется из-за высокого риска нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому его применение ограничено трудностями контроля терапии. Наиболее распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия быстрым началом действия (через 10–12 часов после приема) и скорым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия варфарина основан на антагонизме с витамином К, который участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется при длительной терапии фибрилляции предсердий и наличии внутрисердечного тромба, что значительно повышает риск инфарктов и инсультов из-за закупорки сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти осложнения. Этот препарат часто назначают после инфаркта миокарда для профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца варфарин необходимо принимать в течение нескольких лет. Это единственный антикоагулянт, применяемый для предотвращения тромбообразования на искусственных клапанах. Его также назначают при некоторых тромбофилиях, включая антифосфолипидный синдром.

Варфарин назначают при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях, которые сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией стенок, создавая условия для образования внутрисердечных тромбов.

При лечении варфарином важно контролировать его эффективность и безопасность через международное нормализованное отношение (МНО), которое проверяют каждые 4–8 недель. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0–3,0. Поддержание нормального значения этого показателя критично для профилактики как кровотечений, так и повышенной свертываемости крови.

Некоторые продукты и лекарственные травы могут усиливать действие варфарина и повышать риск кровотечений. К ним относятся клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас и куркума. В то же время вещества, содержащиеся в капусте, свекле, петрушке, шпинате и салате латук, могут ослаблять антикоагулянтный эффект. Пациенты, принимающие варфарин, могут употреблять эти продукты в небольших количествах, чтобы избежать резких колебаний уровня лекарства в крови.

Побочные эффекты варфарина включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы и гематомы. Возможны нарушения со стороны нервной системы, такие как утомляемость, головная боль и нарушения вкуса. Иногда возникают тошнота, рвота, боли в животе, поносы и нарушения функции печени. В редких случаях наблюдаются кожные реакции, пурпурная окраска пальцев, парестезии и васкулиты. Возможны аллергические реакции, включая зуд, крапивницу и ангионевротический отек.

Варфарин противопоказан при беременности и в случаях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвы внутренних органов и кожи). Его не применяют при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите и тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием также является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. д.).

При каких показаниях прием противопоказан

Лекарственные средства с низкомолекулярными гепаринами противопоказаны при следующих состояниях:

• аллергической реакции на активный компонент;
• нарушениях свертываемости крови, гипокоагуляции, геморрагических диатезах (гемофилия, тромбоцитопения, пурпура, повышенная проницаемость капилляров);
• геморрагическом инсульте, энцефаломаляции, травмах ЦНС, острых внутричерепных кровотечениях, операциях на ЦНС, аневризме мозга;
• офтальмологических операциях;
• ретинопатии при сахарном диабете;
• остром язвенном заболевании желудка и двенадцатиперстной кишки;
• желудочно-кишечных кровотечениях;
• легочных кровотечениях, активном туберкулезе;
• тяжелых почечных заболеваниях;
• тяжелых нарушениях функции почек;
• неконтролируемой артериальной гипертонии в тяжелой форме;
• бактериальном эндокардите;
• беременности в первом триместре.

С особой осторожностью препараты этой группы применяются в следующих случаях:

• повышенный риск кровотечений;
• язвенное заболевание желудка;
• ишемические нарушения кровообращения в головном мозге;
• недавние травмы или операции на головном мозге;
• неконтролируемая артериальная гипертония;
• тромбоз церебральных сосудов;
• нарушения функции печени, почек, поджелудочной железы;
• внутримышечные инъекции, эпидуральная и спинальная пункции;
• сахарный диабет;
• женщины старше 60 лет;
• в течение 36 часов после родов;
• невралгические и офтальмологические операции.